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Jan 11, 2024

연구원은 파킨슨병 연구의 주요 메커니즘을 확인합니다

2023년 8월 1일 | Anna Zarra Aldrich '20(CLAS) 연구 담당 부사장 Yulan Xiong과 그녀의 팀은 파킨슨병을 담당하는 유전자가 어떻게 체내에 존재하는지에 대한 새로운 발견을 했습니다.

2023년 8월 1일 | Anna Zarra Aldrich '20(CLAS), 연구 담당 부사장실

Yulan Xiong과 그녀의 팀은 많은 경우에 파킨슨병을 일으키는 유전자가 어떻게 조절될 수 있는지에 대한 새로운 발견을 했습니다.

Yulan Xiong은 파킨슨병과 관련된 유전자를 조절하는 중요한 메커니즘이 DNA 전사 과정에서 mRNA 수준에서 발생한다는 사실을 발견했습니다. (픽사베이)

UConn Health의 신경과학 조교수인 Yulan Xiong과 그녀의 팀은 조절 화합물이 파킨슨병을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 발견했습니다.

과학자들은 대부분의 가족력 사례에서 파킨슨병이 LRRK2라는 유전자의 유전적 돌연변이에 의해 발생한다는 것을 알고 있습니다.

이 유전자는 세포 기능 조절 및 신호 전달을 포함하여 뇌와 신체의 다른 부분에서 다양한 기능을 가지고 있습니다.

파킨슨병의 경우 LRRK2에 대한 돌연변이로 인해 이 돌연변이가 코딩하는 단백질인 다라다린이 변형되지 않습니다. 대신, 신체는 너무 많은 단백질을 생산하기 시작합니다.

지금까지 과학자들은 이 단백질 발현을 제어하는 ​​방법을 몰랐습니다. 그 이유는 이 단백질의 기본 메커니즘을 이해하지 못했기 때문입니다.

Xiong 연구실은 LRRK2 조절자, ATIC라는 효소 및 잠재적인 약물 치료법을 확인하는 새로운 연구를 통해 이 미스터리를 해결했습니다. Xiong은 최근 The EMBO Journal에 이러한 연구 결과를 발표했습니다.

Xiong과 그녀의 연구실은 먼저 효모 세포에서 LRRK2 조절자가 될 수 있는 후보 유전자를 식별하기 위해 게놈 전체 스크리닝을 수행했습니다.

Xiong과 그녀의 박사과정 학생인 Qinfang Liu는 mRNA 수준에서 중요한 일이 일어나고 있음을 금방 깨달았습니다. 유전자가 단백질을 만들어야 할 때, 유전자는 mRNA로 복사됩니다. 이는 단백질을 만드는 방법에 대한 지시를 세포의 나머지 부분에 전달합니다.

ATIC 효소는 단백질 수준이 아닌 mRNA 수준에서 LRRK2를 조절하고 있었습니다.

Xiong은 “이것은 놀라운 발견이었습니다.”라고 말했습니다. “처음에 우리는 스크리닝을 수행하여 후보를 식별했고 그것이 mRNA 수준을 표적으로 삼는다는 것을 발견했습니다. 이것은 우리에게도 새로운 발견입니다.”

연구진은 파킨슨병이 뇌에 영향을 미치기 때문에 인간의 신경 세포와 초파리 및 생쥐 모델에서 ATIC를 조사했습니다.

ATIC는 퓨린 대사를 담당합니다. 퓨린은 고기와 해산물, 특정 야채와 곡물에서 발견되는 질소 염기입니다.

ATIC 기질은 AUF-1이라는 결합 단백질을 LRRK2 mRNA의 특정 영역에 가져옵니다. 그런 다음 AUF-1은 또 다른 DCP1/2 효소 복합체를 모집합니다. 함께 사용하면 LRRK2 수준을 줄일 수 있습니다.

Xiong과 그녀의 연구실은 ATIC 활성을 모방하는 약물인 ATIC 기질의 전구체인 AICAr가 LRRK2 수준을 크게 억제할 수 있음을 발견했습니다.

Xiong은 "우리는 이러한 후보 물질이 LRRK2를 어떻게 조절할 수 있는지 확인하기 위해 일차 신경 세포 배양을 사용했습니다."라고 말했습니다. "그리고 우리는 이것이 LRRK2 발현을 상당히 조절할 수 있다는 것을 발견했습니다."

이전 연구에서는 LRRK2의 효소 활성에 중점을 두었습니다. 지금까지 아무도 그것의 더 큰 표현 네트워크를 본 적이 없었습니다.

Xiong은 “우리 연구는 메커니즘을 처음으로 알아낸 것”이라고 말했습니다. "LRRK2 수준을 직접적으로 감소시킬 수 있는 화합물을 식별한 것도 중요합니다. 이는 이 화합물을 파킨슨병 환자 치료에 사용할 수 있음을 의미합니다."

AICAr는 전임상 시험에서 대사 장애, 심혈관 질환 및 기타 질환에 대한 치료제로서의 가능성을 보여주었습니다. 그러나 AICAr는 혈액뇌관문(Blood-Brain Barrier)을 통과할 수 없었는데, 이는 파킨슨병 치료에 사용하는 데 있어 주요 제한 사항이었습니다.

Xiong과 그녀의 공동 작업자는 현재 이 문제를 극복하기 위해 AICAr를 수정하는 작업을 진행하고 있습니다.

Xiong은 "우리는 이 화합물이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 구조를 수정하고 싶었습니다."라고 말했습니다.

Xiong과 그녀의 연구실은 UConn의 기술 상용화 서비스(TCS)와 협력하여 사회적 이익을 위해 이 기술을 더욱 발전시키고 개선하려는 목표로 이 획기적인 발견을 보호하고 활용하고 있습니다. TCS는 이미 해당 기술에 대한 임시 특허 신청을 제출한 상태에서 Xiong과 파킨슨병 치료를 전문으로 하는 유명 기업 간의 연결을 촉진하고 있습니다.