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Jan 30, 2024

새로 확인된 프로테아좀 단백질 처리 메커니즘은 유비퀴틴 태깅을 우회합니다

프로테아좀은 유비퀴틴과 협력하여 단백질을 분해합니다. [Love Employee/Getty Images] 하버드 의과대학(HMS) 연구진이 미드놀린(midnolin)이라는 단백질이 어떻게 중요한 역할을 하는지를 발견했습니다.

프로테아좀은 유비퀴틴과 협력하여 단백질을 분해합니다. [러브 직원/게티 이미지]

하버드 의과대학(HMS) 연구원들은 미드놀린(midnolin)이라는 단백질이 많은 수명이 짧은 핵 단백질을 분해하는 데 어떻게 중요한 역할을 하는지를 발견했습니다. 그들의 연구는 미드놀린이 이러한 단백질을 직접 잡아서 프로테아좀이라고 불리는 세포 폐기물 처리 시스템으로 끌어당겨 파괴되는 방식으로 작용한다는 것을 보여주었습니다. 그리고 세포는 일반적으로 소분자 유비퀴틴을 사용하여 프로테아좀 파괴가 예정된 단백질에 태그를 지정하는 반면, 새로 보고된 연구에서는 미드놀린-프로테아좀 메커니즘이 이러한 표준 유비퀴틴화 시스템을 우회한다는 사실을 발견했습니다.

새로 확인된 과정에 의해 분해된 단백질은 뇌, 면역체계 및 발달과 관련된 중요한 기능을 가진 유전자를 조절하기 때문에 과학자들은 결국 단백질 수준을 제어하여 이러한 기능을 변경하고 오류를 수정하는 방법으로 이 과정을 목표로 삼을 수 있습니다. 기능 장애. HMS의 신경생물학 연구원인 Xin Gu 박사는 “이러한 수명이 짧은 단백질은 40년 이상 알려져 있었지만 실제로 어떻게 분해되는지는 아무도 확립하지 못했습니다.”라고 말했습니다. HMS의 유전학 박사 과정인 Christopher Nardone은 "우리가 발견한 메커니즘은 매우 간단하고 매우 우아합니다."라고 말했습니다. “이것은 기초적인 과학의 발견이지만 미래에 대한 많은 시사점이 있습니다.”

공동 저자인 Gu, Nardone 및 동료들은 Science 지에 "미드놀린-프로테아좀 경로는 유비퀴틴화 독립적 분해를 위해 단백질을 포착합니다"라는 제목의 논문에서 자신들의 연구 결과를 보고했습니다. 프로테아좀 경로는 프로테아좀이 표준 유비퀴틴화 시스템을 우회하여 핵 단백질의 선택적 분해를 달성하는 일반적인 메커니즘을 나타낼 수 있으며, 그 중 다수는 전사에 중요합니다."

수명이 짧은 단백질은 세포의 유전자 발현을 제어하여 뇌의 연결 형성을 돕는 것부터 신체의 면역 방어를 돕는 것까지 여러 가지 중요한 작업을 수행합니다. 이 단백질은 핵에서 만들어지며 임무를 마치면 빠르게 파괴됩니다. 그러나 이러한 단백질의 중요성에도 불구하고 더 이상 필요하지 않게 되면 분해되어 세포에서 제거되는 과정을 과학자들은 수십 년 동안 파악하지 못했습니다.

세포가 단백질에 유비퀴틴을 부착하여 단백질을 분해할 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 태그는 단백질이 더 이상 필요하지 않다는 것을 프로테아좀에 알려주고 단백질을 파괴합니다. 그러나 때때로 프로테아좀은 유비퀴틴 태그의 도움 없이 단백질을 분해하는데, 이는 유비퀴틴과 무관한 또 다른 단백질 분해 메커니즘이 존재함을 나타냅니다. Nardone은 “프로테아좀이 표시되지 않은 단백질을 직접 분해할 수 있다는 산발적인 증거가 문헌에 있었지만 어떻게 그런 일이 일어날 수 있는지는 아무도 이해하지 못했습니다.”라고 말했습니다.

대체 메커니즘에 의해 분해되는 것으로 보이는 단백질 그룹 중 하나는 자극 유발 전사 인자입니다. 이 단백질은 세포 자극에 반응하여 만들어지며 세포의 핵으로 이동하여 유전자를 활성화시킨 후 빠르게 파괴됩니다. “포유류에서 성장 인자, 신경 세포, 면역 자극에 대한 전사 반응은 IEG(immediate-early gene)라고 불리는 유전자 그룹에 의해 매개됩니다.”라고 저자는 지적했습니다. "IEG mRNA는 초기 자극 후 몇 분 이내에 축적되며 일단 번역되면 단백질이 급속히 분해되어 일시적인 단백질 발현이 가능해집니다." 구씨는 "처음에 놀랐던 점은 이 단백질이 극도로 불안정하고 반감기가 매우 짧다는 점이다. 일단 생산되면 기능을 수행하고 이후 빠르게 분해된다는 점"이라고 덧붙였다.

이러한 전사 인자는 신체의 다양한 중요한 생물학적 과정을 지원하지만 수십 년의 연구 후에도 "그들의 전환 메커니즘은 거의 알려지지 않았습니다"라고 HMS의 Blavatnik 연구소 신경생물학 교수인 Michael Greenberg는 말했습니다. HMS 및 브리검 여성 병원의 유전학 및 의학 교수인 Gregor Mendel 교수인 Stephen Elledge와 함께 논문의 공동 선임 저자입니다. 저자들은 계속해서 "IEG 전사를 조절하는 메커니즘은 잘 알려져 있지만 IEG 단백질이 어떻게 신속하게 파괴의 표적이 되는지는 수년 동안 미스터리로 남아 있습니다. IEG 단백질이 어떻게 분해되는지는 불분명합니다."라고 말했습니다.